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Echelon:Lipid Nanoparticles(LNPs) for RNA Delivery -用于传送RNA的纳米脂质粒
作者:morey 发布时间:2022-02-23 点击次数:1357

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  基于RNA的疗法已经开发了30多年,第一种药物(ONPATTROTM)于2018年被批准用于治疗经甲状腺激素介导的淀粉样变性患者。然而,2019冠状病毒疾病的流行已经推动了他们的焦点,以快速发展的基于mRNA的疫苗对SARS COV2病毒的现代和BioTeCe/Pfisher。这些疫苗已被证明是非常有效和安全的。该技术的一个关键部分是用于传递RNA的脂质纳米粒(LNP)。RNA不能简单地注射,因为它具有免疫原性,容易被酶降解,并且不被细胞吸收。为了克服这些问题,RNA被包装在LNP中,在循环过程中保护它不被降解,允许它进入细胞,然后将内容物释放到细胞质中,这样RNA就可以被核糖体用来合成所需的蛋白质。

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制备LNP基本需要4种类型的脂质

  可电离脂质:这是LNP(35-50%)的关键成分,有两个主要作用:结合RNA和允许RNA在细胞中释放。脂质的pKa是一个重要因素,因为脂质需要在LNP的低pH值下带正电荷才能与RNA结合,但在中性pH值下不带电荷,因此LNP不会引起毒性。许多研究小组合成并筛选了数百种脂质,以确定具有所需性质和效果的脂质。一些成功的候选者包括ALC-0315、cKK-E12、SM-102和Dlin-MC3-DMA。

  聚乙二醇化脂质:加入少量PEG衍生脂质(0.5-3%),以增加体内循环半衰期。多年来,PEG脂质体也被用于脂质体药物输送系统中,从而产生所谓的“隐形”脂质体。此外,PEG脂质的百分比影响LNP的大小。示例包括ALC-0159、DSPE mPEG和DMG mPEG。

  胆固醇:是一种结构上的“辅助”脂质,在LNP中占很大一部分(40-50%),可能通过促进膜融合和促进内体逃逸来提高疗效。

  中性磷脂:合成磷脂,如DSPC、DPPC和DOPE(~10%)也常用作LNP配方中的结构“辅助”脂质,以促进细胞结合。

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含有LNP的RNA

  为了制造含有LNP的RNA,乙醇中的脂质和低pH缓冲液中的RNA在微流控混合器中快速混合。可电离的脂质被质子化,并开始结合和包裹RNA。pH值逐渐增加至7.4,乙醇被去除,完成LNP的形成(图1)。与用于脂质体的传统挤出相比,使用微流控混合的RNA包封效率相当高。LNP配方的特性,如粒径、表面电荷、组织靶向性等,可根据LNP中脂质的类型和比例进行调整。

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  脂质纳米粒(LNP)成分示例。由可电离脂质、聚乙二醇化脂质、胆固醇和辅助性磷脂组成的外层脂质外套包围着包裹RNA货物的可电离脂质核心。

  注射LNP后,颗粒被内体中的细胞吸收。在内胚体成熟过程中,pH值降低,使可电离脂质质子化,导致内胚体破裂,将LNP释放到细胞质中。细胞质的pH值越高,LNP就会解离,释放RNA进行核糖体翻译和蛋白质表达,从而产生所需的效果。

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References 参考文献

  1. Buschman MD, Carrasco, MJ, et al. (2021) “Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines” Vaccines 9:65

  2. Tenchov, R, Bird, R, et al. “Lipid Nanoparticles – From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement” ACS Nano DOI:10.1021/acsnano.1c04996

  3. Guevara ML, Persano F and Persano S (2020) “Advances in Lipid Nanoparticles for mRNA-Based Cancer Immunotherapy.” Front. Chem. 8:589959. doi: 10.3389/fchem.2020.589959

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